발암 단백질 분해, 신약 개발

 

  암은 전 세계적으로 주요 사망 원인 중 하나이며, 끊임없는 연구와 기술 발전에도 불구하고 여전히 많은 환자들에게 극복하기 어려운 질병으로 남아있다. 기존의 항암 치료법은 주로 암세포의 성장과 증식을 억제하거나, DNA 손상을 유발하여 세포 사멸을 유도하는 방식에 초점을 맞춰왔다. 그러나 이러한 치료법은 종종 심각한 부작용을 동반하고, 암세포의 약물 내성 획득이라는 한계에 직면하기도 한다. 이러한 배경 속에서, 최근 암 치료 분야는 혁신적인 접근 방식을 모색하고 있으며, 그중에서도 발암 단백질 자체를 세포 내에서 제거하는 새로운 개념의 항암 신약 개발이 큰 주목을 받고 있다.

 

이러한 패러다임 전환의 핵심에는 표적 단백질 분해 (Targeted Protein Degradation, TPD) 기술이 자리 잡고 있다. TPD는 기존의 약물 개발 전략과는 근본적으로 다른 접근 방식을 취한다. 전통적인 약물은 특정 단백질의 활성 부위에 결합하여 그 기능을 억제하는 데 초점을 맞추는 반면, TPD는 문제가 되는 단백질 자체를 세포의 자연적인 분해 메커니즘을 이용하여 제거하는 것을 목표로 한다. 특히, TPD 기술의 대표적인 플랫폼인 PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimera) 은 '치료 불가능'하다고 여겨졌던 많은 발암 단백질들을 새로운 치료 표적으로 제시하며 암 치료의 새로운 가능성을 열고 있다.

1. 표적 단백질 분해 (TPD) 기술의 등장 배경과 중요성

세포 내에는 수많은 단백질들이 복잡한 상호작용을 통해 다양한 생명 현상을 조절한다. 암은 이러한 단백질들의 비정상적인 발현, 변이, 또는 기능 이상으로 인해 발생하고 진행되는 질병이다. 따라서, 암 치료의 핵심은 이러한 비정상적인 단백질들의 기능을 제어하거나 제거하는 데 있다.

기존의 항암제 개발은 주로 특정 단백질의 활성 부위에 작용하는 저분자 화합물이나 항체를 개발하는 데 집중되어 왔다. 이러한 약물들은 표적 단백질의 기능을 효과적으로 억제할 수 있지만, 다음과 같은 한계점을 가지고 있었다. 첫째, 약물이 결합할 수 있는 명확한 활성 부위가 없는 단백질은 치료 표적으로 삼기 어려웠다. 둘째, 암세포는 약물 결합 부위의 구조를 변형시키거나 약물 배출 메커니즘을 강화하는 등 다양한 방식으로 약물 내성을 획득할 수 있었다. 셋째, 표적 단백질 외 다른 단백질과의 상호작용으로 인해 예상치 못한 부작용이 발생할 수 있었다.

이러한 한계점을 극복하기 위해 등장한 TPD 기술은 세포 내의 단백질 항상성 유지 시스템을 활용하여 표적 단백질을 선택적으로 분해하는 혁신적인 접근 방식을 제시한다. TPD 기술은 특히 PROTAC 플랫폼을 통해 빠르게 발전하며, 기존 약물 개발의 난제를 해결하고 새로운 치료 가능성을 열어줄 것으로 기대받고 있다.

2. PROTAC (PROteolysis-TArgeting Chimera) 기술의 작동 원리 및 특징

PROTAC은 표적 단백질 분해를 유도하기 위해 특별히 설계된 이중 기능성 분자이다. 마치 '다리'와 같은 구조를 가진 PROTAC 분자는 다음과 같은 핵심적인 작동 메커니즘을 통해 표적 단백질을 분해한다.

첫째, 표적 단백질 결합 부위 (Target Protein Binding Ligand): PROTAC 분자의 한쪽 끝은 특정 발암 단백질에 높은 친화력과 선택성을 가지고 결합하도록 설계된다. 이 결합 부위는 기존의 저분자 약물 개발 경험을 바탕으로 디자인되거나, 새로운 스크리닝 방법을 통해 발굴된다. 중요한 것은 이 부위가 표적 단백질의 기능 부위일 필요는 없으며, 단순히 결합할 수 있는 특정 부위이기만 하면 된다는 점이다. 이는 기존 약물 개발의 한계를 극복하는 중요한 특징이다.

둘째, E3 유비퀴틴 리가제 결합 부위 (E3 Ubiquitin Ligase Binding Ligand): PROTAC 분자의 다른 쪽 끝은 세포 내의 단백질 분해 시스템의 핵심 효소인 E3 유비퀴틴 리가제에 결합하도록 설계된다. E3 유비퀴틴 리가제는 표적 단백질에 유비퀴틴이라는 작은 단백질 표식을 부착하는 효소이다. PROTAC은 다양한 종류의 E3 유비퀴틴 리가제 중 특정 리가제에 선택적으로 결합하도록 설계될 수 있으며, 이는 표적 단백질 분해의 효율성과 선택성을 높이는 데 중요한 역할을 한다. 대표적인 E3 유비퀴틴 리가제로는 Cereblon (CRBN)과 Von Hippel-Lindau (VHL) 등이 있다.

셋째, 링커 (Linker): 표적 단백질 결합 부위와 E3 유비퀴틴 리가제 결합 부위는 적절한 길이와 유연성을 가진 링커라는 화학적 연결 부위를 통해 연결된다. 링커의 설계는 PROTAC 분자가 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 효과적으로 결합할 수 있도록 최적화하는 데 매우 중요한 요소이다. 링커의 길이, 화학적 구성, 그리고 유연성은 삼자 복합체 (PROTAC-표적 단백질-E3 유비퀴틴 리가제)의 형성과 안정성에 큰 영향을 미친다.

PROTAC 분자가 표적 발암 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 결합하면, E3 유비퀴틴 리가제는 표적 단백질에 유비퀴틴 사슬을 부착한다. 유비퀴틴화된 표적 단백질은 세포 내의 주요 단백질 분해 복합체인 프로테아좀에 의해 인식되어 빠르게 분해된다. PROTAC 분자는 분해 과정에서 소모되지 않고 다시 다른 표적 단백질을 분해하는 촉매와 같은 역할을 수행할 수 있다는 점 또한 PROTAC의 중요한 특징 중 하나이다.

3. PROTAC 기반 신약 개발의 장점과 잠재력

PROTAC 기술은 기존의 약물 개발 방식과 비교하여 다음과 같은 획기적인 장점과 잠재력을 가지고 있어 암 치료의 새로운 지평을 열 것으로 기대된다.

첫째, '치료 불가능'한 단백질 표적 가능성: 기존의 저분자 약물은 특정 단백질의 활성 부위에 결합하여 기능을 억제하는 방식에 의존했기 때문에, 활성 부위가 명확하지 않거나 약물 결합이 어려운 단백질은 효과적으로 표적하기 어려웠다. PROTAC은 표적 단백질의 기능 부위가 아닌 단순히 결합할 수 있는 부위만 있으면 E3 유비퀴틴 리가제와 연결하여 분해를 유도할 수 있다. 이는 MYC, KRAS와 같이 오랫동안 '치료 불가능한 표적 (undruggable targets)'으로 여겨졌던 단백질들을 새로운 항암 치료의 대상으로 만들 수 있다는 점에서 매우 혁신적이다.

둘째, 약물 내성 극복 가능성: 암세포는 약물 표적 단백질의 구조를 변형시키거나 약물 배출 메커니즘을 강화하는 등 다양한 방식으로 약물 내성을 획득한다. PROTAC은 표적 단백질 자체를 분해하여 제거하기 때문에, 약물 결합 부위의 작은 변이에도 효과를 유지할 수 있을 것으로 기대된다. 또한, PROTAC은 표적 단백질의 발현 자체를 감소시키기 때문에, 기존 약물 내성 메커니즘을 우회할 수 있는 잠재력을 가지고 있다.

셋째, 낮은 약물 농도에서도 높은 효능: PROTAC은 촉매처럼 작용하여 하나의 PROTAC 분자가 여러 개의 표적 단백질을 분해할 수 있다. 이는 기존의 저분자 억제제보다 훨씬 낮은 농도에서도 강력한 약효를 나타낼 수 있음을 의미한다. 낮은 약물 농도는 잠재적으로 부작용을 줄이고 약물 투여량과 빈도를 최적화하는 데 기여할 수 있다.

넷째, 표적 단백질의 선택적 분해를 통한 부작용 감소 가능성: PROTAC은 표적 단백질에 특이적으로 결합하고, 특정 E3 유비퀴틴 리가제를 활용하여 표적 단백질만을 선택적으로 분해하도록 설계될 수 있다. 이는 정상 세포의 필수 단백질에 대한 영향을 최소화하여 기존 항암 치료의 주요 문제점 중 하나인 부작용을 줄일 수 있을 것으로 기대된다.

4. PROTAC 기반 신약 개발의 최근 동향과 임상적 진전

PROTAC 기술의 잠재력에 대한 인식이 높아짐에 따라, 전 세계적으로 PROTAC 기반 신약 개발 연구가 활발하게 진행되고 있다. 다양한 제약 및 바이오테크 기업들이 암을 포함한 다양한 질병의 치료를 목표로 하는 PROTAC 후보 물질들을 개발하고 있으며, 일부는 이미 임상 시험 단계에 진입하여 그 효능과 안전성을 평가받고 있다.

특히, 혈액암 분야에서는 PROTAC 기반의 BTK (Bruton's tyrosine kinase) 분해제가 임상 시험에서 긍정적인 결과를 보여주며 상업화 가능성을 높이고 있다. BTK는 특정 혈액암 세포의 생존과 성장에 중요한 역할을 하는 단백질이며, 기존의 BTK 억제제에 내성을 보이는 환자들에게 PROTAC 기반 분해제가 새로운 치료 옵션을 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

고형암 분야에서도 KRAS, 안드로겐 수용체 (Androgen Receptor), 에스트로겐 수용체 (Estrogen Receptor), BCL-XL 등 다양한 암 유발 단백질을 표적으로 하는 PROTAC 연구가 활발하게 진행 중이다. KRAS는 폐암, 췌장암, 대장암 등 다양한 암에서 흔하게 발견되는 돌연변이 유전자로, 오랫동안 효과적인 치료제가 없어 난치성 암으로 분류되어 왔다. PROTAC 기술은 KRAS 단백질 자체를 분해함으로써 이러한 난치성 암에 대한 새로운 치료 전략을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.

국내에서도 PROTAC 기술에 대한 관심과 연구 개발 투자가 증가하고 있다. 특히, 특정 암 유발 단백질의 새로운 분해 기전을 규명하고 이를 활용한 항암제 개발 연구가 활발하게 진행되고 있다는 소식이 들려오고 있다. 이러한 국내 연구 개발 노력은 미래 암 치료 분야에서 중요한 역할을 담당할 것으로 기대된다.

5. PROTAC 기반 신약 개발의 도전 과제와 미래 전망

PROTAC 기술은 암 치료의 새로운 패러다임을 제시하며 엄청난 잠재력을 보여주고 있지만, 실제 임상 적용을 위해서는 극복해야 할 몇 가지 도전 과제들이 남아있다.

첫째, 최적의 PROTAC 분자 설계: 표적 단백질과 E3 유비퀴틴 리가제에 동시에 효과적으로 결합하고, 높은 세포 투과성을 가지며, 체내에서 안정적인 약물 동태를 보이는 PROTAC 분자를 설계하는 것은 여전히 어려운 과제이다. 삼자 복합체의 안정성, 표적 단백질에 대한 선택성, 그리고 원치 않는 단백질 분해를 최소화하는 것은 PROTAC 개발의 핵심적인 고려 사항이다.

둘째, E3 유비퀴틴 리가제의 제한적인 종류: 현재 PROTAC 개발에 주로 활용되는 E3 유비퀴틴 리가제의 종류가 제한적이라는 점도 극복해야 할 과제이다. 더 다양한 종류의 E3 유비퀴틴 리가제를 발굴하고 활용하는 것은 PROTAC의 표적 단백질 범위를 넓히고 약물 개발의 성공 가능성을 높이는 데 중요하다.

셋째, 표적 단백질-PROTAC-E3 리가제 삼자 복합체의 약리학적 특성 최적화: 삼자 복합체의 형성 및 안정성은 PROTAC의 효능에 결정적인 영향을 미친다. 따라서, 삼자 복합체의 구조적 특징을 정확히 이해하고 이를 기반으로 약리학적 특성을 최적화하는 연구가 필요하다.

넷째, 임상적 안전성 및 효능 검증: PROTAC 기반 신약 후보 물질들이 전임상 연구에서 유망한 결과를 보여주고 있지만, 실제 환자를 대상으로 하는 임상 시험에서의 안전성과 효능을 입증하는 것은 또 다른 중요한 과제이다. 표적 외 독성, 약물 상호작용, 그리고 장기적인 효과 및 내성 발생 가능성 등에 대한 신중한 평가가 이루어져야 한다.

이러한 도전 과제에도 불구하고, PROTAC 기술은 암 치료 분야에 혁신적인 변화를 가져올 잠재력을 가지고 있다는 데 의심의 여지가 없다. 활발한 연구 개발 노력과 기술적인 진보를 통해 이러한 한계점들이 극복된다면, PROTAC 기반 신약은 기존 항암 치료의 패러다임을 전환하고, 난치성 암 환자들에게 새로운 희망을 제시하는 중요한 치료 옵션으로 자리매김할 수 있을 것으로 기대된다. 미래에는 PROTAC 기술이 다른 질병 분야에도 확장 적용되어 다양한 난치병 치료에 기여할 수 있을 것으로 전망된다.